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摘要：本文通过计算机科学、生物信息学技术研究了肿瘤坏死因子的生物学特点,找到了其发挥功能的基因蛋白互作通路.在结构分析上发现该因子含有死亡结构域,形成一种类似于螺旋环螺旋的结构与TNFR1的胞内死亡结构域相互作用.在进化分析上发现人类与大猩猩、穴居人的死亡结构域有相似性.最后通过计算机软件设计出该因子对应基因的引物用于后续研究.

关键词：肿瘤坏死因子；生物信息学；计算机科学；死亡结构域

肿瘤坏死因子受体是定位于细胞膜上的能够接受细胞外环境中的肿瘤坏死因子TNF的跨膜蛋白.该受体有两种类型,一种类型为TNFR1,這种类型胞质区具有死亡结构域DD.胞外区域接受TNF刺激后可以与信号转导子TRADD结合,引起后续细胞凋亡反应.

1 基因互作通路及其蛋白结构

根据文献资料,TNFR1在胞质区存在死亡结构域DD,我们进入stringdb数据库,选择Protein Sequence search 粘贴TNFR1的氨基酸序列,做到到以下基因蛋白互作通路.我们发现其中一条通路为TNF——TNFR1——TRADD——FADD——CASP8.

根据数据库中的已知数据,我们发现TNFR1的死亡结构域可以和肿瘤坏死因子信号转导子TRADD的死亡结构域相互作用,引起信号转导,并继续引发细胞凋亡.TRADD也存在死亡结构域.我们EBI的Pfam数据库中检索TRADD氨基酸序列.[2]为了探究该信号转导子是否在每个物种中都具有类似的保守的结构域,我们在NCBI数据库中下载多种动物的TRADD的氨基酸序列.

我们做到到pfam数据库中的不同物种的TRADD氨基酸序列后发现TRADD的死亡结构域位于215到301位置.我们的目的有两个,1.探究TRADD蛋白在不同物种中的死亡结构域哪些位点具有相似性；2.找出TRADD的Motif判断其功能.而要寻找死亡结构域DD,我们需要进行局部比对的保守序列比对.这样才能找到恰当的TRADD的motif.对于蛋白的motif通常有两个,一个是一级结构,一个是高级结构,我们需要找出一级结构通常由那些氨基酸序列,同时找到这些氨基酸构成了什么样的空间结构,这样有利于后续研究,所以我们需要使用软件DNAMAN来进行多序列比对.[1]将下载好的不同物种的TRADD氨基酸序列导入DNAMAN中进行多序列比对.

选择动态比对,起始空位罚分设置为20,延伸空位罚分设置为1,打分矩阵选择BLOSUM.

我们的目的是对TRADD的氨基酸序列进行局部比对,分析它的DD死亡结构域是否在不同物种中都具有保守的序列,并且找到Motif.所以我们将比对参数的起始空位罚分增大,减小延伸空位罚分,尽可能地将保守序列匹配.另外选择BLOSUM打分矩阵是因为我们选择的物种之间的遗传距离较大,BLOSUM62矩阵适合于远缘物种之间序列比对.比对后,我们找到了死亡结构域DD所在区域[5],不同物种的TRADD氨基酸序列在该区域有很高的相似性,我们找出有三段保守的氨基酸序列VGRSLQ,CRALRDFVIDL,REGLYEQAYFQLL.主要是以疏水氨基酸为主.且富含亮氨酸.通过二级结构分析,我们找到该死亡结构域由4个α螺旋和一个无规则卷曲组成,我们分析,该区域在空间上形成一种类似于螺旋环螺旋的结构与TNFR1的胞内死亡结构域相互作用.

2 进化分析

通过前面的分析,我们做到到了TRADD的死亡结构域通过形成类似于螺旋环螺旋的空间结构与肿瘤坏死因子受体TNFR1的死亡结构域相互作用,改变构象后引起后续的信号转导.在NCBI数据库中,我们搜索到许多物种的TNFR1编码死亡结构域的mRNA序列.我们准备选择mRNA作为进化树构建的序列.在NCBI上下载26条不同物种的TNFR1的编码死亡结构域的mRNA序列,利用Mega7做进化树.载入数据后选择ClusterW进行对齐,对齐参数选择,起始空位罚分20,延伸空位罚分0.1分.[3]

通过进化树我们发现,人类的TNFR1与大猩猩和穴居人的TNFR1很相似,人类和大猩猩与穴居人的遗传距离很近.这说明三者的死亡结构域也具有一定的相似性.

不能产生功能性的肿瘤坏死因子.[4]为此,我们可以克隆该基因进行研究.在NCBI数据库中检索到TNF的DNA序列.使用Primer设计引物做到到以下结果

[JZ][XCimage25.tif]

[BT6]图4 引物设计结果

4 结论

TNF——TNFR1——TRADD——FADD——CASP8是其发挥功能的主要基因蛋白互作通路.死亡结构域由4个α螺旋和一个无规则卷曲组成,该区域在空间上形成一种类似于螺旋环螺旋的结构与TNFR1的胞内死亡结构域相互作用.人类的TNFR1与大猩猩和穴居人的TNFR1很相似,人类和大猩猩与穴居人的遗传距离很近.这说明三者的死亡结构域也具有一定的相似性.

参考文献：

[1]种乐熹,胡德华.生物信息学软件研究的可视化分析[J].生物信息学,2015,13（01）：5467.

[2]王一蓉,毛海峰,陈嘉勤.虎纹捕鸟蛛毒素对脑缺血模型大鼠海马肿瘤坏死因子凋亡通路的影响[J].中国组织工程研究,2014,18（36）：58135818.

[3]崔磊.基因芯片实验的软件模拟研究[D].复旦大学,2008.

[4]刘艳丽,杨连甲,王秦芳,董绍忠,侯晋2.可溶性肿瘤坏死因子受体对炎性牙周膜细胞的作用[J].中国临床康复,2006（17）：113116+199.

[5]张开明,唱文娟,刘玉峰.银屑病患者皮损白介素8受体A、B及肿瘤坏死因子受体P55和P75的表达[J].中国麻风皮肤病杂志,2004（01）：68.

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